Stručnjaci u šoku: Ovaj lijek je trebao pomoći kod srčanih bolesti, ali potpuno je podbacio

No, dr. Steven Nissen očekuje sasvim drugačiju reakciju na godišnjoj konferenciji Američkog udruženja za srce (AHA), kada će predstaviti rezultate velikog istraživanja eksperimentalnog lijeka namijenjenog smanjenju rizika od srčanog i moždanog udara.

"Morat ću izdržati uzdahe nevjerice u publici", rekao je Nissen, kardiolog specijaliziran za preventivnu medicinu na klinici Cleveland u američkoj saveznoj državi Ohio.

Nada još uvijek postoji...

Mnogi koji će prisustvovati Nissenovom predstavljanju već znaju da lijek koji je istraživao, pelacarsen, nije ostvario svoj glavni cilj: smanjenje rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja snižavanjem nivoa lipoproteina (a), odnosno Lp(a), ljepljive masne čestice obavijene proteinima koja se nalazi u krvi.

No, Nissen zna da se publika još uvijek nada kako je lijek pokazao barem naznake uspjeha prema sporednim pokazateljima. Možda je djelovao kod osoba s određenim zdravstvenim stanjima, poput dijabetesa, ili je spriječio neke, ako ne i sve, ozbiljne posljedice. Možda je previše učesnika odustalo od ispitivanja prije nego što je ono moglo ostvariti zadani cilj.

"Nije riječ o tome da smo bili blizu uspjeha. Lijek jednostavno nije imao učinka na zdravstvene ishode i mislim da gotovo niko nije spreman to čuti", izjavio je Nissen.

"Ovo je prvi put da je neko mogao proučavati lijek za liječenje ovog poremećaja, koji ima više od milijardu ljudi. Očekivalo se da će rezultati biti pozitivni, povoljni. Zapravo, svi su očekivali povoljne rezultate. Zato će svi biti prilično iznenađeni kada ih vide", dodao je.

Drugim riječima, umjesto velikog medicinskog otkrića, lijek se pokazao neuspješnim. Farmaceutska kompanija Novartis, koja je već uložila desetke miliona dolara u njegov razvoj, odlučila je odustati od njega.

Za pacijente još nema revolucionarnog otkrića

U nauci veliki neuspjesi mogu biti jednako važni kao i veliki uspjesi, a novo istraživanje otvara pitanja koja bi kardiologe mogla prisiliti da preispitaju ulogu lipoproteina (a) u razvoju kardiovaskularnih bolesti.

Nissen i njegove kolege proteklih su sedam godina ispitivali pelacarsen, lijek koji ometa sposobnost organizma da proizvodi Lp(a). Smatra se da prevelike količine Lp(a) potiču stvaranje krvnih ugrušaka u arterijama oko srca, ali i povećavaju upalne procese, čime se rizik od srčanog udara dodatno povećava.

Neki ljudi nasljeđuju sklonost proizvodnji većih količina Lp(a), a istraživanja su pokazala da osobe s najvišim nivoima te tvari u krvi imaju dva do četiri puta veći rizik od srčanog udara u poređenju s osobama koje imaju najniže nivoe, prema podacima Američkog udruženja za srce.

"Viđam takve pacijente. Susrećem mlade žene koje u tridesetim godinama dožive moždani udar, a jedini faktor rizika koji imaju jeste povišeni lipoprotein (a)", rekao je Nissen.

"To je isključivo genetski rizik", dodao je.

U istraživanju je učestvovalo 8.350 osoba koje su prethodno doživjele neki kardiovaskularni događaj, poput srčanog ili moždanog udara, i imale povišene nivoe Lp(a). Učesnici su nasumično podijeljeni u dvije grupe. Polovina je primala pelacarsen, dok je druga polovina dobijala placebo.

Ni pacijenti ni istraživači nisu znali ko prima lijek, a ko placebo. Većina učesnika praćena je gotovo pet godina.

Na kraju istraživanja naučnici su uporedili dvije grupe prema glavnom pokazatelju, poznatom kao MACE, odnosno velikim neželjenim kardiovaskularnim događajima. Taj pokazatelj uključivao je smrt povezanu sa srčanim bolestima, srčane i moždane udare koji nisu završili smrću te potrebu za hitnim zahvatima zbog začepljenja krvnih žila, poput operacije srčane premosnice.

Međutim, kada su istraživači otkrili koji su učesnici primali lijek, a koji placebo, uslijedilo je iznenađenje.

Značajnih razlika gotovo da nije bilo

Iako su visokorizični pacijenti koji su uzimali pelacarsen imali znatno niže nivoe lipoproteina (a) nego na početku istraživanja, njihov rizik od smrti zbog srčanih bolesti ili ozbiljnog kardiovaskularnog događaja bio je gotovo jednak riziku osoba koje su primale placebo.

Otprilike 12 posto pacijenata u svakoj grupi doživjelo je ozbiljan kardiovaskularni događaj tokom istraživanja, bez obzira na to jesu li primali pelacarsen.

Cjeloviti rezultati istraživanja objavljeni su u subotu u naučnom časopisu New England Journal of Medicine. Iako su istraživači analizirali podatke na nekoliko različitih načina, uključujući poređenje ishoda prema postojećim bolestima poput dijabetesa te utjecaj lijeka na pojedine vrste kardiovaskularnih događaja, značajnih razlika gotovo da nije bilo.

Lijek je učinio upravo ono što su svi očekivali, snizivši nivoe Lp(a) kod pacijenata koji su ga uzimali za prosječno oko 77 posto. Međutim, nije bilo naznaka da je time smanjen rizik od smrti zbog kardiovaskularnih bolesti, srčanog ili moždanog udara, kao ni potreba za ugradnjom stenta ili operacijom srčane premosnice radi liječenja začepljenja krvnih žila oko srca.

"Zapanjena sam", rekla je dr. Fatima Rodriguez, voditeljica preventivne kardiologije na Univerzitetu Stanford, koja nije učestvovala u istraživanju.

"Nema nikakvog signala da lijek djeluje", dodala je.

Veliko je pitanje šta učiniti dalje.

Šta sada?

Ove su godine Američko udruženje za srce i Američki kardiološki koledž prvi put preporučili da se svakoj odrasloj osobi barem jednom tokom života izmjeri nivo Lp(a).

Smatra se da je jedno testiranje dovoljno jer su istraživanja pokazala da nivo te tvari kod pojedinca ostaje relativno stabilan tokom života. Proizvođači lijekova, uključujući Novartis, aktivno su radili na podizanju svijesti o rizicima povezanim s Lp(a) te promovirali nove smjernice za testiranje.

Trenutno ne postoji terapija koja je posebno usmjerena na smanjenje rizika povezanog s povišenim Lp(a).

Zbog toga su neki stručnjaci, poput dr. Karol Watson, kardiologinje i profesorice na Medicinskom fakultetu David Geffen pri Univerzitetu Kalifornija u Los Angelesu (UCLA), smatrali da bi preporuka univerzalnog testiranja mogla biti preuranjena.

Zagovornici testiranja tvrde da poznavanje nivoa Lp(a) kod pacijenta može pomoći u preciznijoj procjeni rizika od srčanih bolesti, objasnila je Watson.

"Ja na to uglavnom kažem da su to besmislice jer znamo za mnoge stvari koje su povezane s rizikom, poput nivoa homocisteina. Niko nam ne govori da bismo ga trebali mjeriti jer ne možemo ništa poduzeti", dodala je Watson, misleći na aminokiselinu koja, ako se nakuplja u krvi, može oštetiti krvne žile i doprinijeti razvoju srčanih bolesti.

Ipak, kada su predstavljene nove smjernice za testiranje, na pomolu je bilo nekoliko obećavajućih terapija za snižavanje Lp(a).

Mnogi su očekivali veliko medicinsko otkriće kada je pelacarsen 2019. godine ušao u završnu fazu kliničkih ispitivanja. Rana istraživanja, uključujući Nissenova, pokazala su da može učinkovito sniziti nivo Lp(a) za 70 do 80 posto.

Očekivalo se da će taj lijek biti prvi u novom valu terapija.

"Ono što smo sada učinili jeste da smo stvorili velik broj ljudi koji su zbog toga izrazito zabrinuti, a i dalje im govorimo da im nemamo šta ponuditi", rekla je Watson.

Pouke neuspješnog ispitivanja

U nauci bi se istraživanje koje je vodio Nissen nazvalo negativnim ili neuspješnim kliničkim ispitivanjem. No, Rodriguez sa Stanforda smatra da takav opis nije sasvim prikladan.

"Ovo je izuzetno važno ispitivanje, a negativna ispitivanja ponekad su čak važnija od pozitivnih", rekla je Rodriguez.

Prema njenim riječima, istraživanje je provedeno toliko kvalitetno, a njegovi su rezultati toliko jasni da će naučnike natjerati da se vrate na početak i preispitaju ono što znaju, ali i ono što još ne znaju.

"To nam može pomoći da se zapitamo posmatramo li jednostavno pogrešan pokazatelj, što je jedna od mogućnosti, ili je riječ o pogrešnom lijeku ili pogrešnoj grupi pacijenata", dodala je.

Moguće je i da je cijela teorija prema kojoj je Lp(a) jedan od uzročnika povećanog srčanog rizika pogrešna.

I Nissen ima nekoliko teorija o dobijenim rezultatima.

Ističe da su učesnici istraživanja bili starije životne dobi pa je moguće da je njihova srčana bolest već bila u fazi u kojoj snižavanje Lp(a) više nije moglo donijeti korist.

Svi su također imali dobro kontrolirane nivoe LDL-a, odnosno "lošeg" holesterola. Istraživanja su pokazala da intenzivno snižavanje LDL holesterola statinima može pomoći u ublažavanju rizika povezanog s povišenim Lp(a).

Na kraju, iako je pelacarsen snizio Lp(a) za gotovo 80 posto, moguće je da je za smanjenje srčanog rizika potrebno još veće sniženje, od 90 do 95 posto.

Nissen napominje da se u kliničkim ispitivanjima već nalaze drugi, snažniji lijekovi za snižavanje Lp(a).

Također smatra da bi takve terapije mogle imati najveću korist ako se počnu primjenjivati u ranijoj fazi bolesti, prije nego što osoba doživi prvi srčani ili moždani udar. Takav pristup poznat je kao primarna prevencija.

Šta pacijenti mogu učiniti?

Za sada osobe kojima je utvrđen povišen nivo lipoproteina (a) mogu smanjivati rizik djelovanjem na sve ostale poznate faktore koji doprinose razvoju srčanih bolesti.

Nissen ističe da bi fizička aktivnost, smanjenje tjelesne težine i, što je posebno važno, uzimanje statina radi što većeg snižavanja LDL holesterola trebali biti sastavni dio preventivne skrbi.

Dr. Anurag Mehta, kardiolog iz zdravstvenog sistema Emory Healthcare i stručnjak za Lp(a), nada se da rezultati istraživanja neće obeshrabriti ljude od testiranja.

"Zaista mislim da je to jedan od najsnažnijih pokazatelja rizika od srčanih bolesti", rekao je Mehta.

Prema njegovim riječima, testiranje ima vrijednost jer ljudima omogućava da razumiju vlastiti rizik i saznaju koje korake mogu poduzeti kako bi kontrolirali faktore na koje mogu utjecati.

"U tome je njegova korisnost", dodao je.

Put prema naučnom napretku često je pun prepreka.

Prvi statin, nazvan Compactin, koji je sedamdesetih godina prošlog stoljeća otkrio japanski biohemičar, snižavao je holesterol, ali je imao toliko sigurnosnih problema da nikada nije dospio na tržište.

"Zbačen sam s konja..."

Savremeni statini danas su "među najnevjerovatnijim lijekovima koje smo ikada imali za smanjenje obolijevanja i smrtnosti", rekao je Nissen.

Možda će se slična priča ponoviti i s lijekovima za snižavanje Lp(a).

"Zbačen sam s konja, ali ponovo ću se popeti u sedlo", rekao je Nissen.

Planira završiti još dva klinička ispitivanja novih lijekova za snižavanje Lp(a) koja su trenutno u toku, nadajući se boljim rezultatima.

"Nadamo se da ćemo moći pomoći tim pacijentima", zaključio je.